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二甲双胍是用于2型糖尿病治疗的经典一线用药。但是，出于对罕见的乳酸酸中毒风险的考虑，通常不建议用于肾功能不全的患者，而慢性肾病又是糖尿病的常见并发症。一项来自韩国的大型观察性研究挑战了这一用药观念。对超过一万人的用药和生存分析显示，合并慢性肾病（CKD）的2型糖尿病患者服用二甲双胍，与死亡风险和终末期肾病（ESRD）风险降低有关，且未增加乳酸酸中毒的风险。研究结果近期发表在美国糖尿病协会（ADA）旗下期刊《糖尿病护理》（Diabetes Care）。
这项回顾性观察队列研究在2001年-2016年期间，纳入了韩国两家三级医院中10862例2型糖尿病合并肾病的患者，这些患者在首次访视的30天内都尚未接受过肾脏替代治疗（包括血液透析，腹膜透析和肾脏移植）。二甲双胍服用者定义为随访期内连续用药超过90天，共4597人。中位随访时间长达7.3年。随访期间，在二甲双胍服用者中，有13.8%死亡，11.4%的患者进展为终末期肾病（需要透析超过3个月或进行肾移植）。非二甲双胍服用者中，26.8%死亡，有24.5%进展为终末期肾病。考虑到肾病较轻的患者有可能被处方了二甲双胍，研究团队进行了倾向评分匹配（PSM），以调整两组患者在研究前的特征差异，包括年龄、性别、体重、血压、肝肾功能、血糖等。两组各方面特征匹配的患者各2704名，与未服用二甲双胍相比，服用二甲双胍的患者全因死亡风险降低35%，进展为终末期肾病的风险降低33%，这些益处在服用二甲双胍约2.5年后逐渐显现。
▲随着服用二甲双胍的时间推移，患者全因死亡风险（A–D）和终末期肾病进展风险（E–H）预测曲线。图A和E-所有患者；图B和F-肾病3a期（轻中度）前患者；图C和G-肾病3b期（中度）；图D和H-肾病4期和5期（重度及肾衰竭）（图片来源：参考资料[1]）（图片来源：参考资料[1]）
慢性肾病根据肾小球滤过率（GFR）分为5期。无论患者肾脏功能如何，二甲双胍组的死亡风险都明显降低。在轻度肾病或肾功能正常的患者中，服用二甲双胍组死亡风险降低30%，中度或重度肾病的糖尿病患者，死亡风险分别降低36%和45%。此外，在轻中度肾病人群中，二甲双胍与进展为终末期肾病风险较低显著相关。但在肾功能最差的人群中，关联不再显著。研究中，只有1例乳酸酸中毒事件被认为与二甲双胍有关。整体而言，服用二甲双胍的患者与服用其他降糖药的患者相比，乳酸酸中毒的风险没有显著更高。
近年来，美国食品和药物监督管理局（FDA）的指南建议在合并慢性肾病的2型糖尿病患者中放宽二甲双胍的使用，但仅限于肾脏疾病较轻的患者。对于患有中度（3B期）和严重慢性肾病的患者，二甲双胍的使用仍然存在一定争议。研究团队表示，这些新结果“支持近期在中度慢性肾病患者中考虑二甲双胍的趋势。”当然，目前仍需随机对照试验的进一步验证来推动临床实践的改变。英国Ninewells医院肾脏科顾问Samira Bell医生赞同这一发现：“越来越多证据表明，二甲双胍治疗轻度至中度慢性肾病患者是安全的，也可能带来生存益处。但在推荐重度肾病患者用药前，还需要随机对照试验证据。”美国华盛顿大学教授Katherine R. Tuttle博士同样评论认为：“研究结果令人放心，即使在重度肾病患者中，乳酸酸中毒的风险也非常低。对于2型糖尿病合并慢性肾病患者，二甲双胍可能是预防死亡和肾衰竭的重要药物，但鉴于这是一项回顾性和观察性研究，必须谨慎解释结果。”
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Soie Kwon, et al., (2020). The Long-term Effects of Metformin on Patients With Type 2 Diabetic Kidney Disease. Diabetes Care, DOI: 10.2337/dc19-0936
[2] Metformin May Be of Benefit, Even in Advancing Kidney Disease. Retrieved Apr 7, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/927999
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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